Действие Call of Juarez: The Cartel разворачивается на Диком Западе наших дней. Главные герои игры, полицейский Бен МакКол, коп из отдела по борьбе с наркотиками Эдди Гуэра и агент FBI Ким Эванс отправляются в длинное приключение, чтобы расправится с крупнейшим наркокартелем в стране. Действие игры происходит в альтернативной реальности. Именно это позволило разработчикам перенести место действия в современный мир, сохранив колорит игры и характерные черты серии